他克莫司及爱宁达吡美莫司治疗白癜风的系统评价

白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤黏膜疾病。其发病存在细胞免疫机制，主要表现在外周血CD4+T细胞下降、皮损局部以CD8+T细胞浸润为主，体内T淋巴细胞发挥特异性免疫效应引起黑素细胞破坏或损伤形成白癜风。上述发病机制为应用免疫调节剂治疗白癜风提供了理论基础。

普特彼他克莫司和爱宁达吡美莫司为子囊霉素衍生物，属大环内酯类免疫调节剂，可通过抑制钙调神经磷酸酶的活性阻断T细胞早期细胞因子转录并抑制T细胞的活化及合成相关细胞因子，尚通过影响角质形成细胞促进黑素细胞的生长并创造有利于黑素细胞迁移的环境，因而认为这类新型免疫调节剂可应用于白癜风治疗。在应用普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司治疗特应性皮炎、银屑病等皮肤病的研究中发现，长期使用该类药物不会出现外用糖皮质激素所产生的副作用，也没有全身性免疫抑制的副作用，适合患者间歇性长期使用，是一类在皮肤科领域具有广阔应用前景的药物。

因此，近年来普特彼他克莫司及爱宁达吡美莫司已被探索性地应用于白癜风的治疗，但尚不清楚其是否能成为治疗白癜风的有效药物。本研究旨在对普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司单用或与其他治疗联用治疗白癜风的随机对照试验（RCT）进行系统评价，以客观评估普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司治疗白癜风的有效性和安全性，为临床治疗提供证据。

研究目的

系统评价普特彼他克莫司及爱宁达吡美莫司软膏外用治疗白癜风的疗效与安全性。

研究方法

计算机检索MEDLINE（1966～2008.6）、Cochrane临床对照试验资料库（Cochrane图书馆2008年第4期）、EMbase（1980～2008.6）、CBM （1978～2008.6）、CNKI（1979～2008.6），手工检索相关会议文献，文种限于中文和英文。根据纳入和排除标准筛选文献，收集所有相关随机对照试验（RCT），提取资料和进行质量评价，采用RevMan 4.2软件对数据进行Meta分析。

研究结果

共纳入14个RCT，其中11个自身对照研究共414例，其余3个研究共182例。普特彼他克莫司+准分子光治疗引起75%以上色素恢复率优于单独准分子光照射[RR=-2.28，95%CI（1.02，5.10）]；显效率及有效率亦显著高于单独照射治疗[显效率：RR=1.24，95%CI（1.13，1.37）；有效率：RR=5.40，95%CI（1.82.16.09）]。爱宁达吡美莫司+准分子光照射引起最初色素恢复的照光次数明显少于单独准分子光照射[WMD：-3.00，95%CI（-3.22，-2.78）]，且对面部皮损复色率显著高于单独准分子光照射。普特彼他克莫司十维阿露复方卡力孜然酊外用显效率及有效率均显著优于维阿露复方卡力孜然酊单独外用[显效率：RR=1.83，95%CI（1.14，2.94）；有效率：RR=1.31，95%CI（1.01，1.71）。与对照组相比，普特彼他克莫司+NB-UVB照射、普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司软膏单独外用疗效无明显优势。普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司软膏外用不良反应轻微且可耐受。

研究结论

有限证据表明，普特彼他克莫司软膏+准分子光照射或维阿露复方卡力孜然酊外用可提高白斑消退的显效率或有效率；爱宁达吡美莫司软膏+准分子光照射可减少引起最初色素恢复的照光次数，且对于面部皮损复色率显著优于单独准分子光照射。

研究讨论

本系统评价客观评价了普特彼他克莫司及爱宁达吡美莫司软膏治疗白癜风的疗效和安全性，为临床应用这种新型免疫调节剂治疗白癜风提供了一定的理论依据。

1 疗效及安全性结果分析

现有研究结果提示普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司软膏联合准分子光照射对白癜风皮损有一定疗效。① 2个研究报道普特彼他克莫司联合准分子光治疗引起75%以上色素恢复率显著高于准分子光单独照射；3个研究报道联合准分子光治疗显效率及有效率均显著高于单独照射；1个高质量研究报道爱宁达吡美莫司联合准分子光照射治疗儿童白癜风引起最初色素恢复的照光次数明显少于准分子光单独照射组。② 亦分别有2个研究报道普特彼他克莫司联合准分子光治疗平均起效时间及引起最初色素恢复的累积光照量短于准分子光单独照射治疗，但无Meta分析结果证实其结论。③ 2个研究报道普特彼他克莫司联合准分子光对于UV耐受区域如骨突出部位和肢端疗效似优于单独光照治疗，但无Meta分析结果证实其结论。1个高质量研究报道爱宁达吡美莫司联合准分子光治疗对于面部皮损复色率显著优于单用准分子光治疗，而躯干及手指皮损复色率无统计学差异。上述结果提示：与对照组相比，普特彼他克莫司软膏+准分子光照射可提高白斑消退的显效率或有效率，无证据证实其对色素恢复时间及光照累积量有显著影响；爱宁达吡美莫司软膏联合准分子光照射可减少引起最初色素恢复的照光次数且对于面部皮损复色率显著优于单独准分子光照射。

关于普特彼他克莫司软膏联合NB-UVB照射的4个研究报道结果不十分一致。① 2个低质量研究报道普特彼他克莫司联合NB -UVB治疗显效率显著高于单独光照组，差异有统计学意义。而1个高质量研究报道普特彼他克莫司联合NB-UVB与安慰剂联合NB-UVB治疗色素恢复程度无明显差异。另有1个低质量研究原文报道普特彼他克莫司联合NB-UVB治疗患者的显效率显著高于单独NB-UVB，但Meta分析结果显示差异无统计学意义。② 1个低质量研究报道普特彼他克莫司联合NB-UVB治疗平均起效时间短于对照组，但无法进行Meta分析以证实。上述结果提示：与对照组相比，普特彼他克莫司联合NB-UVB可能提高白斑消退显效率，但因研究属低质量研究或无Meta分析进行证实，结果可利用度不高，其结论有待进一步证实。

1个高质量研究报道普特彼他克莫司联合维阿露复方卡力孜然酊外用显效率及有效率均显著高于维阿露复方卡力孜然酊单独外用组，提示与对照组相比，普特彼他克莫司联合维阿露复方卡力孜然酊外用可能提高疗效。另有4个研究比较了普特彼他克莫司单独外用与糖皮质激素单外用、爱宁达吡美莫司单独外用与安慰剂外用的疗效，结果提示与对照组相比，普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司软膏单独外用疗效无明显优势。

普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司单用或联合治疗白癜风不良反应轻微，常见的有刺痛、灼热感、红斑、水疱、瘙痒，少见有一过性色素沉着、脱屑、毛囊性红丘疹痤疮样损害等，所有不良反应均为暂时性且可耐受。试验组与对照组不良反应发生率无明显差异。无皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应发生。

2 本研究的局限性

本研究纳入的14个试验中一半具有较高的质量外，其余研究的方法学质量均较低。仅4个研究进行了正确而具体的随机方法描述，2个研究描述了分配隐藏方法，4个研究采用了双盲法，因而难于防止选择偏倚。大部分研究虽报道了退出及失访情况，但未进行ITT分析，不能进一步肯定对减少偏倚的控制效果。纳入研究仅为中、英文公开发表文章，可能存在发表偏倚。纳入研究的试验组及对照_组干预措施、测量指标各异，无法将全部资料进行提取合并分析；各研究的疗程、靶损害部位及皮损类型不同，增加了临床异质性；另外，多数研究样本含量小，因而本系统评价所获得的结果论证强度不高，难以得出具有临床指导意义的结论。仅1例进行了为期3个月的随防观察，使远期疗效缺乏证据支持。

3 结论

通过对纳入研究的综合分析，我们得到以下初步结论：普特彼他克莫司软膏联合准分子光照射或维阿露复方卡力孜然酊外用可提高白斑消退的显效率或有效率；爱宁达吡美莫司软膏联合准分子光照射可减少引起最初色素恢复的照光次数且对于面部皮损复色率显著优于单独准分子光照射；与对照组相比，普特彼他克莫司联合NB-UVB照射、普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司单独外用对白癜风皮损无明显优势；普特彼他克莫司或爱宁达吡美莫司软膏单用或联合治疗不良反应轻微且可耐受。由于纳入研究方法学质量不均、样本含量较小、研究间干预措施及评价方法各异，这一结论尚需更多大样本、多中心的高质量RCT研究来加以证实。